Acil hekimleri olarak hemen her gün nöbet geçiren hastalarla karşılaşıyoruz. Nöbet aktivitesinin sıklıkla 5 dakika içerisinde sonlanıyor olması nedeniyle, hastalarımızı genelde nöbetleri durmuş ve postiktal dönemde gördüğümüzü söyleyebiliriz.

Başvuru anında nöbet aktivitesi devam eden ancak henüz ilk 5 dakikası dolmayan hastaların havayolu açıklığını sağlamak, sekonder travmaya maruz kalmasını ve aspirasyon riskini önlemek, oksijen saturasyonu <90 olan hastalara oksijen desteği vermek yeterlidir. Bu hastalar sadece epilepsi nedeniyle değil, intoksikasyon, çekilme sendromu, enfeksiyon, intrakraniyal lezyonlar ve metabolik bozukluklar gibi birçok nedene bağlı da nöbet geçireceğinden altta yatan nedeni araştırılmalıdır. ≥5 dakika nöbeti olan hastalara ise tedavi vermek gerekmektedir. Bu hastalarda hızlı ve yüksek etkinlikleri yanısıra düşük yan etkileri nedeniyle benzodiazepinler ilk basamak tedavidir. Eğer intravenöz (İV) yol varsa bu hastalara 10-20 mg İV diazepam uygulamak ilk tercihtir. Peki İV yol yoksa?

Status Epileptikus

≥5 dakika süren klinik ya da elektrografik nöbet aktivitesinin devam etmesi ya da iki nöbet arasında bilincin açılmaması durumudur.

Nöbetlerin erken dönemde durdurulamaması ise nöronal hasar, tedavi direnci ve artmış mortalite ile ilişkilidir. Jeneralize tonik klonik nöbet aktivitesi devam hastalarda damar yolu bulmak ise oldukça zordur ve bu yüzden hastalarda ilaç uygulamaları gecikmektedir. Bu hastalara damar yolu bulunamadığında damar yolu açmak için beklemeli mi yoksa benzodiazepinler başka yollarla verilebilir mi? İV yol dışında etkinlikleri nasıldır? Yan etki profilinde değişiklik olur mu? Bu yazımızda benzodiazepinlerle ilgi bu soruların yanıtını arayacağız.

Veriliş yolları

Benzodazepinler, İV yola alternatif olarak intramuskuler (İM), intranazal (İN), bukkal ve rektal olarak da verilebilir. Nöbetin durması için ilaç konsantrasyonunun en kısa sürede maksimum seviyeye ulaşması gerekmektedir. Tabi ki İV yol bu konuda en iyidir. Kas kan akımı 0.02-0.07 ml/dk/gr olmakla birlikte ilaçların kastan absorbe edilme süresi cinsiyet, uygulanan kas, ilacın moleküler yapısı gibi nedenlere göre değişmektedir. ¹ Burun mukozası ise yoğun damar ağı nedeniyle ilaç emilimi açısından oldukça uygun bir bölgedir. Benzodiazepinlerin intranazal uygulanması sonrası emilen ilaçlar gastrointestinal destrüksiyon ve hepatik ilk geçiş eliminasyonuna uğramaz.  İntranazal uygulanan ilaçlar olfaktor bulbus aracılığıyla direkt beyine taşınır ve BOS konsantrasyonu kan seviyesinden daha yüksek boyuta ulaşabilir. İntranazal uygulamada sprey formlar damla formlara göre daha dengeli bir dağılım sağladığından ve siliyer alanın dışına da ilacı ulaştırabildiğinden daha etkilidir. ² Bukkal mukoza da burun mukuzası gibi geniş damar ağına sahiptir ve ilk geçiş eliminasyonuna uğramaz. ³ Rektumun üst kısmı portal dolaşıma bağlıyken alt kısmı ise direkt sistemik dolaşıma açılmaktadır. Rektumda su emilimi çok azdır, ancak yağlı ve alkol içerikli solüsyonlar oldukça iyi emilir. Bu yüzden rektal verilen ilaçların içeriği oldukça önemlidir. ¹

Tedavi başarısızlığı

Acem’de henüz online yayınlanan bir derlemede İV dışı uygulanan benzodiazepinlerin İV uygulananlara göre tedavi başarısızlığının daha yüksek olduğu saptanmış. Sadece pediatrik grup alındığından ise tedavi başarısızlığı açısından anlamlı fark saptanmamış. Her ne kadar tedavi başarısızlığı daha fazla olsa da İV dışı yollarla uygulanan benzodiazepinlerin İV yolla uygulanmasına göre daha hızlı uygulanabildiği için nöbet durdurma süresinin anlamlı ölçüde düşük olduğu saptanmış (Ortalama 3.41 dk, %95 Cl, 1.69-5.13 dk) ⁴

Bukkal uygulama

Bukkal uygulama, İV yol dışında rektal uygulama ile lisans alabilmiş 2 yöntemden birisidir. Bukkal uygulama uygulanması en kolay yöntemlerden birisidir. İN uygulamanın aksine hastanın pozisyonu ve solunum durumu çok önemli değildir. Bukkal uygulamada midazolam en popüler ajandır. Uygulama ile nöbet durdurma süresi İV diazepama göre daha kısadır. (İV diazepam daha kısa sürede nöbeti durdursa da uygulama süresi çok daha uzundur.) ⁵

Midazolam bukkal uygulama dozu 6-12 ay arası 2.5 mg, 1-5 yaş arası 5 mg, 5-10 yaş arası 7.5 mg ve >10 yaş hastalar için 10 mg’dır.

Rektal uygulama

Rektal uygulama da İV yol dışında lisans alabilmiş ve sıklıkla kullanılan yöntemlerden birisidir. Rektal uygulamadaki en önemli problem, hastane dışı uygulamalarda sosyal nedenlerden dolayı uygulanmasının gecikebilmesi hatta uygulanamamasıdır. Rektal solüsyonların etki başlangıcı, oral ve IM solüsyonlardan daha hızlıdır. Rektal uygulamada diazepam ön sıradadır. Jel formların etkinliği suppozituvar formlardan çok daha hızlı başlar. Rektal doz 0.2-0.5 mg/kg’dır. Hem çocuk hem de erişkinde etkinliği kanıtlanmış durumdadır. Midazolamın hayvan çalışmalarında rektal uygulamaları değişken biyoyararlanım göstermektedir. ¹

İntranazal uygulama

Midazolam lipofilik, hızlı etki başlangıcı ve kısa etki süresi nedeniyle intranazal uygulama için uygundur. İntranazal uygulanan midazolam 10 dakikada konsantrasyonu maksimuma ulaşır ve biyoyararlanımı %50-72 arasındadır. <50 kg hastalarda 5 mg, >50 kg hastalada ise 10 mg uygulanır. Klinik etkinliği %94 olarak bulunmuştur. ²

Dizaepamın da intranazal formları üretilmiştir. İN diazepamın biyoyararlanımı bir çalışmada %97 olarak bulunmuştur. ⁶  Diazepam, midazolama göre etkinliği daha geç başlasa da nöbetleri düzenli bir şekilde durdurmuştur. Diazepam daha uzun etki süresi olduğu için nöbetsiz periyot daha uzun bulunmuştur. ⁷

Sonuç olarak İN uygulamalar özellikle damar yolu bulunamayan ya da hastane dışı nöbet hastalarında güvenle kullanılabilir. İN midazolam preparatının faz 3 çalışmaları yapılırken IN diazepamın henüz faz 1 çalışmaları yapılmaktadır. Bu nedenle midazolam bir adım daha önde gibi duruyor. ⁵

İntramuskuler uygulama

Diazepam, İM uygulandığında çok yavaş emilmektedir. Midazolam ise, İM olarak uygulandığında çok hızlı emilir ve maksimum konsantrasyonuna çok hızlı (17.5-24dk) ulaşır. 0.2 mg/kg hem erişkinlerde hem de çocuklarda nöbetleri %80-100 oranında durdurduğu saptanmıştır. Her ne kadar İV formlar uygulandığında nöbeti daha erken durdursalar da çalışmalarda İM uygulama süresi 1.2 dakika iken İV uygulama süresi 4.8 dakika olarak bulunmuş. ¹ Sayıları az da olsa bazı çalışmalarda İM midazolamın İV lorazepam kadar etkili olduğu da söylenmiş. Özellikle hastane öncesi sağlık sistemleri içi İM midazolamın kullanılabilirliği ön plana çıkıyor. ⁵

Yan etki

İV yol dışında kullanılan benzodiazepinler, İV yolla uygulananlar kadar güvenli bulunmuş. 1602 hastanın değerlendirildiği bir derlemede, nöbet esnasında İV ya da diğer yollarla uygulanan benzodiazepinler arasında ciddi yan etki açısından fark saptanmamış. ⁸ Yapılan başka bir derlemede İV dışı bir yolla verilen benzodiazepin tedavisinde solunum depresyonu saptanmışsa da bu oran İV yolla verilen gruptan daha az bulunmuş. ⁴ Bukkal verilen midazolam, ağızda uyuşukluk ve acı tat, intranazal tedavi sonrası istenmeyen duyular, İM ve rektal benzodizepinler sonrası döküntü ve kızarıklık rapor edilmiş. ⁹