Akut koroner sendromlar (AKS) acil servislerde sık karşılaştığımız hasta gruplarından. Hepimizin bildiği üzere bu hastaların standart medikal tedavisi:
Dual Antiplatelet Tedavisi
Adenozin Difosfat Reseptör Antagonisti + Aspirin
3. kuşak tienopiridin (Prasugrel) ve siklopentiltri-azoloprimidin (Tikagrelor), Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, daha iyi, daha hızlı ve daha kalıcı platelet inhibisyonu yapıyor1,2. Yapılmış olan randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) Prasugrel’in ve Tikagrelor’un AKS’li hastalarda daha başarılı olduğunu göstermekte3,4 ve her iki ilaç da ST segment elevasyonlu veya elevasyonsuz AKS’lerde sınıf 1 öneri almış bulunmakta5,6. Tikagrelor yükleme dozu koroner anjiografi öncesinde uygulanırken, Prasugrel koroner anatomi görüldükten sonra uygulanmaktadır (Prasugrel anjio öncesinde uygulandığında faydası gösterilmemiştir)3,4.
Her ne kadar Tikagrelor’ün ve Prasugrel’in AKS’de Klopidogrel’e üstünlüğü gösterilmiş olsa da birçok acil tıp hekimi ve kardiolog hala uzun yıllardır kullandığı Klopidogrel’i tercih edebilmektedir. Bunun sebebini sorduğunuzda alacağınız cevap hep aynı:
‘Tikagrelor ve Prasugrel daha çok yeni. Uzun dönem yan etkilerini bilmiyoruz‘
Peki bu doğru mu?
Maalesef kısmen doğru. Literatürde, Prasugrel’in ve Tikagrelor’un invaziv strateji planlanan AKS’li hastalardaki 1 yıllık yan etkilerinin karşılaştırıldığı RKÇ datası maalesef yeterli değil. İşte tam da bu noktada bu eksiği gidermeyi hedefleyerek planlanmış bir çalışmadan7 bahsederek tartışmayı derinleştirmeyi hedefliyorum…
ISAR-REACT 5 Çalışması
Schupke ve arkadaşlarının geçen yıl NEJM’de yayınlanan faz 4, multi-klinik (23 klinik), randomize çalışmasının klinik sorusu:
Tikagrelor veya Prasugrel, AKS’li hastalarda 1 yıllık ölüm, AMI veya inme sıklığına katkıda bulunuyor mu?
Çalışamaya 18 yaş ve üzeri, AKS tanısı (STEMİ, NSTEMİ veya USAP) almış ve invaziv tedavi planlanan hastalar dahil edilmiş. Tikagrelor veya Prasugrel alerjisi olan hastalar, TİA, iskemik/hemorajik inme öyküsü olan hastalar, intrakranial kitle/AVM/anevrizması olan hastalar, aktif kanama bulguları olan hastalar, 24 saat içinde fibrinolitik tedavi almış hastalar, trombosit <100.000uL olan hastalar, hemoglobin<10g/dL olan hastalar, INR>1.5 olan hastalar, diyaliz ihtiyacı olan KBY’li hastalar, orta/şiddetli Kc yetmezlikli hastalar (Child Pugh B/C), bradikardi riski olan hastalar (2. ve 3.derece AV blok), randomizasyondan <5 gün içinde Tikagrelor veya Prasugrel kullanmış olan hastalar, hamileler, <3 ay doğum yapmış olan hastalar ve emziren hastalar çalışmaya dahil edilmemiş.
Çalışmaya dahil edilen hastalar 2 gruba randomize edilmiş:
- Tikagrelor grubu: 180 mg yükleme ve 90 mg PO 2×1 idame dozu (yükleme dozu randomizasyonun hemen sonrasında verilmiş)
- Prasugrel grubu: 60 mg yükleme ve 10 mg PO 1×1 idame dozu
Çalışmanın primer sonlanımı; hastalarda 1 yıllık takip süresince ölüm, AMI veya inme gelişmesi olarak tanımlanmış. Sekonder sonlanımları ise takip süresi boyunca kanama ve stent trombozu gelişmesi olarak tanımlanmış. Çalışmada 4018 hasta randomize edilmiş. STEMİ’li hastalarda semptom gelişiminden randomizasyona kadar geçen süre; Tikagrelor grubu için 3.2 saat (1.8-7.7), Prasugrel grubu için ise 3.0 saat (1.9-8.4) olarak kaydedilmiş. Hastaların %84.1’i PKG’e girmiş.
Primer Sonlanım
- 1 Yıllık Ölüm, AMI veya İnme
- Tikagrelor grubu: %9.3
- Prasugrel grubu: %6.9
- HO (hazard/riziko oranı): 1.36, %95GA: 1.09-1.70, p=0.006
- 1 Yıllık AMI
- Tikagrelor grubu: %4.8
- Prasugrel grubu: %3.0
- HO: 1.63, %95GA: 1.18-2.25
- 1 Yıllık İnme
- Tikagrelor grubu: %1.1
- Prasugrel grubu: %1.0
Sekonder Sonlanımlar
- 1 Yıllık Stent Trombozu
- Tikagrelor grubu: %1.1
- Prasugrel grubu: %0.6
- 1 Yıllık Major Kanama
- Tikagrelor grubu: %5.4
- Prasugrel grubu: %4.8
- HO: 1.12, %95GA: 0.83-1.51, p=0.46
Önceki literatür verileri göz önünde bulundurulduğunda, ISAR-REACT 5 çalışmasının sonuçlarının oldukça dikkat çekici olduğunu söyleyebiliriz. PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) çalışmasında Tikagrelor; hem PKG uygulanan, hem de sadece medikal tedavi alan AKS hastalarında; Klopidogrel’e üstün bulunmuştu4. TRILOGY ACS (Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes) çalışmasında ise Prasugrel; NSTEMI olan hastalarda ve PKG’ye gitmeyen hastalarda; Klopidogrel’e üstün çıkmamıştı8. Bu ve benzeri lüteratür verileri ışığında birçok araştırmacı Tikagrelor’ün Prasugrel’e üstün olabileceğini ön görmekteydi. Ancak ISAR-REACT 5 çalışmasının sonuçları, beni olduğu gibi sanırım birçok okuru şaşırttı. Yukarıda da bahsettiğim gibi bu faz 4, multi-klinik, randomize çalışmanın sonuçlarına göre STEMİ veya NSTEMİ hastalarının yönetiminde kullanılan Prasugrel’in 1 yıllık ölüm, AMI veya inme yan etki sıklığı Tikagrelor’a göre anlamlı derece az. Major kanama açısından ise 2 grup arasında anlamlı fark yok. Yani koroner anatomi hakkında bilgi sahibi olduktan sonra verilen Prasugrel, 1 yıllık yan etkiler açısından, koroner anatomiyi görmeden verilen Tikagrelor’a göre daha güvenli.
Bu yüksek vaka sayılı, multi-klinik, randomize ve intention-to-treat prensibi kullanılmış çalışmanın bizlere bildirdiği sonuçlar hem literatüre hem de kliniğe etki edecek gibi. Gelecekte yapılacak başka randomize çalışmalar AKS yönetimi sürecine ışık tutacaktır.
Kaynaklar
- 1.Brandt J, Payne C, Wiviott S, et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16. doi:10.1016/j.ahj.2006.10.010
- 2.Gurbel P, Bliden K, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009;120(25):2577-2585. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912550
- 3.Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. Published online November 15, 2007:2001-2015. doi:10.1056/nejmoa0706482
- 4.Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. Published online September 10, 2009:1045-1057. doi:10.1056/nejmoa0904327
- 5.O’Gara PT, Kushner FG, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. Published online January 29, 2013. doi:10.1161/cir.0b013e3182742cf6
- 6.Amsterdam E, Wenger N, Brindis R, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):e139-e228. doi:10.1016/j.jacc.2014.09.017
- 7.Schüpke S, Neumann F, Menichelli M, et al. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2019;381(16):1524-1534. doi:10.1056/NEJMoa1908973
- 8.Roe MT, Armstrong PW, Fox KAA, et al. Prasugrel versus Clopidogrel for Acute Coronary Syndromes without Revascularization. N Engl J Med. Published online October 4, 2012:1297-1309. doi:10.1056/nejmoa1205512
2 Yorumlar
İlk paragrafınızda geçen ‘prasugrel anjiyo öncesi uygulandığında faydası gösterilememiştir’ cümlesinden sonra STEMI tedavisinde kullanılamaz gibi bir sonuç çıkar. Doğrusu prasugrel!’in kullanımına ilişkin araştırma tasarımının ‘koroner anatomiyi gördükten sonra’ şeklinde olmasıdır. Diğer türlü STEMI tedavisinde önerilemez.
Merhabalar.
ısaar react-5 çalışması bildiğimiz kadarıyla randomize ancak “açık etiketli” bir çalışma. Bu sebepten ötürü de araştırmacıya hasta seçme hakkı tanımaktadır. Özellikle NSTEMI hastalarına tedavi ilaçlarının verilmesinde randomizasyondan sonra Ticagrelor ortalama 6 dakika, Prasugrel ise ortalama 61 dakika olarak verildi. Hastaların takibi; %83 Telefon, %7 mektup ve sadece %10’u poliklinikte yüzyüze takip edildi. 90 hasta ise; 12 aylık takibi tamamlayamadı ve etkinlik sonuçlarına dahil edilemedi. Çalışmanın Prasugrel lehine sonuçlanmasına neden olan hasta sayısı ise 47’dir.
Önemli bir nokta da; Prasugrel kolundaki ahastaların %11’i (233 hasta), Ticagrelor grubundaki hastaların %1’i (23 hasta) güvenlik sonlanım analizine dahil edilmedi. Bu 233 ve 23 hastanın söz konusu analize neden dahil edilmediği açıklanmadı.
Randomize edilen hastalardan Ticagrelor grubunun %1,3’ü, Prasugrel grubunun %13,9’u çalışma ilacının yükleme dozunu almadı!
Açıklanan kongrede çalışmayı ACCOST Çalışması’nın baş yazarı Montalescot yorumlamıştır. Accost Çalışması neticesinde NSTEMI hastalarında klavuzlar Prasugrel ön yüklemesini önermemektedir.
Montalescot yorumuna göre;
-Bu bir ilaç çalışması değil, tedavi stratejisini karşılaştıran bir çalışmadır.
-AKS tipi, PCI zamanlaması ve kullanılan ilacı araştıran; 3 bilinmeyenli bir denklemi karşılaştıran bir çalışmadır.
-Çalışmanıın açık etiketli olması, çalışmanın olumsuz yanıdır.
-Kongrede ayrıca; NSTEMI hastalarının anjiyografi sırasında yüksek kanama riski tespit edilirse çalışmadan dışlanmış ve Prasugrel koluna dahil edilmemiş olabileceği yorumu yapıldı. Çalışmanın açık etiketli dizaynı, bu tercihe müsade etmiş olabilir.
Günlük pratiğe en uygun olmayan taraflardan birisi de; AKS gibi mortalite seviyesi en yüksek olan tedavilerden birisinde hastaların sadece %10’unun yüzyüze kontrol edilmesi, geriye kalan %90 hastanın ise %83 telefon ve %7 mektup ile kontrol edilmesidir.
Teşekkürler..