İlaçlarCOVID-19

Favipiravir

Giriş

Favipiravir (Avigan), Japonya’nın Toyama Chemical tarafından birçok RNA virüsüne karşı geliştirilen bir antiviral ilaçtır. Diğer bazı deneysel antiviral ilaçlar (T-1105 ve T-1106) gibi, bir pirazinkarboksamit türevidir​1​. Favipiravir yeni bir RNA’ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) inhibitörü türüdür​1–3​ Anti-influenza virüs aktivitesine ek olarak, favipiravir, flavi-, alfa-, filo-, bunya-, arena-, noro- ve diğer RNA virüslerinin replikasyonunu bloke edebilir​2​.

Favipravir Japonya’da 24 Mart 2014’te mevcut antivirallere cevap vermeyen viral suşları tedavi etmek için onaylanmıştır​1,4​. Toyama Chemical başlangıçta Avigan’ın Tamiflu’nun yerine geçebilecek yeni bir grip ilacı olmasını umuyordu. Bununla birlikte, hayvan deneyleri fetuslar üzerinde teratojenik etki potansiyeli olduğunu göstermiş ve Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı tarafından onaylanması büyük ölçüde gecikmiştir; üretim durumu sadece Japonya’daki acil durumlarla sınırlandınlmıştır.

Mart 2015’te ABD Gida ve İlaç İdaresi FDA, favipiravir’in grip tedavisinde güvenilirliğini ve etkinliğini inceleyen bir Faz III klinik çalışmasını tamamladı. Favipiravir, Şubat 2020’de, Çin’de ortaya çıkan COVID-19 (yeni koronavirūs) hastalığının deneysel tedavisi için incelenmiştir. 17 Mart’ta Çinli yetkililer ilacın Wuhan ve.Shenzhen’deki COVID tedavisinde etkili olduğunu ileri sürmüştür​1,2​.

Favipiravir Etki Mekanizması

Favipiravir’in etki mekanizmasinın, viral RNA’ya bağımlı RNA polimerazın seçici inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Diğer araştırmalar, favipiravirin ölümcül olmayan bir viral fenotip üreterek ölümcül RNA transversiyon mutasyonlannı indüklediğini göstermektedir. Favipiravir, hem oral hem de intravenöz formülasyonlarda mevcut olan aktif formu olan favipiravir-ribofuranozil-5′-trifosfat (favipiravir-RTP) ile metabolize olan bir ön ilaçtır. İnsan hipoksantin guanin fosforibozilitransferazının (HGPRT) bu aktivasyon sürecinde önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.          

Favipiravir memeli hücrelerinde RNA veya DNA sentezini inhibe etmez ve bunlar için toksik değildir. 2014 yılında favipiravir Japonya’da influenza pandemilerine karşı stoklama için onaylanmıştır. Bununla birlikte, favipiravir’in primer insan solunum yolu hücrelerinde etkili olduğu ve influenza tedavisinde etkinliği konusunda şüphe uyandırdığı gösterilmemiştir.

İnfluenza virüsleri, yukandaki şekilde görüldüğü gibi yeni viral partikulleri yaymak ve serbest bırakmak ve enfeksiyonu diğer hücrelere yaymak için genlerini enfekte hücreler içinde çoğaltır. Günümüzde tipik olarak influenza tedavisinde kullanılan nöraminidaz inhibitörleri, enfeksiyonun yayılmasını önlemek için yení viral partiküllerin salınmasını engeller. Aksine, favipiravir, yayılmayı önlemek için enfekte hücreler içinde viral gen replikasyonunu inhibe eden yeni bir etki mekanizmasına sahip bir viral RNA polimeraz inhibitőrüdür​1​ .

14 Şubat’ta, Ulusal Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Tıp Araştırma Merkezi ve Shenzhen Üçüncü Halk Hastanesi tarafından başlatılan COVID-19 tedavisi için favipiravir üzerinde yapılan klinik bir çalışma umut verici sonuçlar elde etmiştir. Toplam 80 hastanın (deney grubu ve kontrol grubu dahil) ilk sonuçları, favipiravirin, lopinavir+ritonavirinkinden daha güçlü antiviral etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Favipiravir tedavi grubunda anlamlı bir advers reaksiyon görülmemiştir ve lopinavir+ritonavir grubundan anlamlı olarak daha az yan etki göstermiştir​2​.

Farmakokinetik

Favipiravir oral yoldan kullanılır. Oral olarak uygulandığında, ilaç hızla 0.5 ila 1 saat arasında değişen bir Tmaks ve %100’e yakın bir biyoyararlanım ile emilir. Proteine bağlı fraksiyonu %54 ve dağılım hacmi 15 ila 20 litredir. Ana eliminasyon yolu aldehid oksidaz ve marjinal ksantin oksidaz ile hepatik metabolizmayı içerir ve idrarda elimine edilen hidrofilik ve inaktif bir metabolit üretir. Favipiravir’in farmakokinetiği, aldehit oksidazı inhibe ederek zamana ve doza bağlı bir farmakokinetik sergiler​1​ (5).

Favipiravir, hücrelerde aktif bir fosforile forma dönüştürülür ve viral RNA polimeraz tarafından bir substrat olarak tanınır, böylece RNA polimeraz aktivitesini inhibe eder. Favipiravir, ağırlıktan etkilenen kompleks, doğrusal olmayan, zaman ve doz bağımlı farmakokinetiğe sahiptir. Favipiravir, aldehit oksidaz tarafından hem metabolize hem de inhibe edildiğinden, yeterli kan seviyeleri elde etmek için ilk oral yükleme gereklidir. Plazma yarılanma ömrü 4 saattir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde kan konsantrasyonu takip edilmeli ve doz ayarlaması yapılmalıdır. Semen ve anne sütünde favipiravir veya metabolitleri tespit edilmiştir.

Doz (Yetişkin)

İlk tedaviye yanıt vermeyen (Algoritmaya göre Oseltamivir+Hidroksiklorokin ve/veya Azitromisin) ağır seyirli olgulardaki tedavide kullanımı önerilmektedir​2​.

Faripiravir 200 mg Tablet,

  • 1. Gün: : 2×1600 mg yükleme dozu
  • 2-5. Gün: 2×600 mg idame dozu ile toplam 5 günlük tedaviyi içermektedir​2,3​.

(Ağır Seyirli Olgu: Takipnesi olup (≥ 30/dakika), oda havasında SpO2 düzeyi % 90 altında olan, akciğer grafisinde veya tomografisinde bilateral yaygın pnömoni bulgusu saptanan veya akut organ disfonksiyonu gelişen hasta.)

Uygulama Şekli

Oral yoldan uygulanması mümkün olan hastalar; Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır. Favipiravir 200 mg tablet, aç karnına alınır. Favipiravirin oral biyoyararlanımı >%95’tir. Yapılan çalışmalarda favipiravirin aç karna, yemekle veya yemekten 30 dakika sonra uygulanması konusunda anlamlı bir farklılık olmadığı ifade edilmekte olup, prospektüse göre uygulama yapılması önerilmektedir.

Tablo 1: clinicaltrials.gov Favipiravir’in COVID19 tedavisine yönelik klinik çalışmaların özeti​5​

Çalışmanın Adı Çalışmanın türü Başlangıç-Bitiş Tarihi Primer outcome
COVID19 Tedavisinde Favipiravir- Tocilizumab ile Kombine NCT04310228   Faz aşamasında değil; Çok Merkezli, Randomize ve Kontrollü   150 katılımcı 08.03.2020   Mayıs 2020 Klinik tedavi oranı [Süre: 3 ay]  
COVID19 Pnömonisi Tedavisinde Klorokin Fosfatla Favipiravir Tabletlerinin Kombinasyonunun Klinik Çalışması   NCT04319900 Faz 2, Faz 3; Çok Merkezli, Üç Kollu, Randomize, Çift Kör, Kontrollü    150 katılımcı 05.03.2020   Nisan 2020 Solunum semptomlarının düzelme veya iyileşme zamanı [Zaman dilimi: Müdahale süresi boyunca 10 gün]   Solunum semptomlarının iyileşmesi veya iyileşme zamanı.
COVID19 Tedavisinde Çeşitli Proteaz İnhibitörleri, Oseltamivir, Favipiravir ve Hidroksiklorokin Kombinasyonu:   NCT04303299 Faz 3; Randomize Kontrollü Çalışma (THDMS-COVID19)   80 katılımcı 15.03.2020   31.10.2020 SARS-CoV-2 eradikasyon süresi [Süre: 24 haftaya kadar]   Nazofaringeal SARS-CoV-2’nin eradikasyonu

İlaç Etkileşimleri

Favipiravir oseltamivir ile farmakokinetik etkileşim göstermemekle birlikte sağlıklı gönüllülerde asetaminofen ile birlikte alındığında asetaminofene aşırı maruziyet görülmüştür. Asetaminofen (parasetamol) ile birlikte kullanımında, asetaminofen dozu 3000 mg/gün (karaciğer yetmezliğinde daha az olmak üzere) geçmemelidir. Teofilin ile birlikte kullanımında ise ilacın kan konsantrasyonu artacağından yan etki görülme olasılığı da artmaktadır. Bu nedenle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Tablo 2: Favipiravire ilişkin ilaç etkileşimleri tabloda belirtilmiştir.

Yan Etkiler

  • En sık gözlenen yan etkiler: diyare, serum ürik asit düzeyinde artış, serum transaminaz (ALT, AST, ALP) ve total bilirubin düzeylerinde artış ve nötrofil düzeyinde azalmadır.
  • Sindirim sistemi yan etkileri (bulantı, gaz artışı) ve psikiyatrik semptomlarda görülebilir.
  • Gebelikte kullanılmamalıdır; teratojeniktir. Süte geçer.
  • Esas olarak böbreklerden atılır, ancak üretici tarafından herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Doz azaltması yapılacaksa yükleme dozu aynı şekilde uygulanır, ancak idame doz azaltılabilir.

Katı Dozaj Formundan Sıvı Dozaj Formuna Geçiş İçin Hazırlama Yöntemi

Favipiravir 200 mg tabletin oral yoldan kullanılamadığı durumlarda tabletler ezilebilir ve bir miktar sıvı (su veya meyva suyu) veya yiyecekler ile karıştırılarak uygulama yapılabilir.

Favipiravir beslenme tüpünden uygulama :

  • İlaç havan ya da ilaç ezme cihazı ile ince toz haline getirilir.
  • Enjektör içerisine alınan ilacın üzerine 30-60 ml su eklenerek süspansiyon oluşturulur.
  • Tüp en az 15 ml su ile yıkanır.
  • İlaç süspansiyonu şırınga yardımıyla beslenme tüpünden uygulanır.
  • Beslenme tüpü tekrar en az 15 ml su ile yıkanır​2​
Kaynaklar
  1. 1.
    Rx Media Pharma İnteraktif İlaç Bilgi Kaynağı 2020. Rx Media Pharma İnteraktif İlaç Bilgi Kaynağı 2020. https://www.eczanet.com/. Published March 27, 2020. Accessed March 27, 2020.
  2. 2.
    COVID-19 (SARS-CoV2 Enfeksiyonu) TEDAVİSİNDE KULLANILACAK İLAÇLARA İLİŞKİN BİLGİLENDİRME FAVİPİRAVİR 200 MG TABLET. COVID-19 (SARS-CoV2 Enfeksiyonu) TEDAVİSİNDE KULLANILACAK İLAÇLARA İLİŞKİN BİLGİLENDİRME FAVİPİRAVİR 200 MG TABLET. https://covid19.saglik.gov.tr/depo/tedavi/FAVIPIRAVIR_200_MG_TABLET_26.03.2020.pdf. Published March 27, 2020. Accessed March 27, 2020.
  3. 3.
    drugbank. drugbank. https://www.drugbank.ca/drugs/DB12466. Published March 27, 2020. Accessed March 27, 2020.
  4. 4.
    Report on the Deliberation Results. Report on the Deliberation Results. https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf. Published March 27, 2020. Accessed March 27, 2020.
  5. 5.
    clinicaltrials. clinicaltrials. https://clinicaltrials.gov/. Published March 27, 2020. Accessed March 27, 2020.


Bu yazıya atıf yapmak için: Yunus Emre Ayhan. (29 Mart 2020). Favipiravir. İnternet Sitesi: Acilci.Net. Bağlantı: https://www.acilci.net/favipiravir/. Erişim Tarihi: 29 Mayıs 2020.

Daha Fazla Göster

Yunus Emre Ayhan

2014 yılı İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi mezunudur. Mezuniyetten sonra ikinci eczacılık, özel hastanede hastane eczacılığı görevlerinde bulunmuştur. 2019 yılında yine aynı üniversiteden Farmasötik Botanik alanında yüksek lisansını tamamlamıştır. 2017 yılında Türkiye'de ilk defa yapılan Eczacılıkta Uzmanlik Sınavı'nı (EUS) kazanarak 2018 yılında Marmara Üniversitesi Klinik Eczacılık Abd'ye araştırma görevlisi olarak atanmış olup Marmara Ünlversitesi Pendik EAH'de klinik ortam eğitimlerini ve çesitli bilimsel çalışmaları sürdürmektedir. Bir klinik eczacı olarak ilaçlarla ilgili olası hataları en aza indirmek, akılcı ilaç kullanımını yerleşik hale getirmek, hastalara, yakınlarına ve tüm sağlık çalışanlarına ilaç konusunda en doğru ve guncel bilgiler ışığında yardimcı olabilmek gayretindedir.

7 Yorum

  1. Bu ilacın içindeki yardımcı maddeler nelerdir. Ben hasta değilim ama adayım. Benim ilaç içeriğinde bulunan yardımcı maddelerden TÎTANYUM DİOKSİT (E-171) ‘e karşı ALLERJİM var. Bu madde bu ilacın içeriğinde bulunuyordu?

    1. Türkiye’deki müstahzarın prospektüsü, kutusu Çince bilgiler içermektedir. Çevirerek baktığımızda yardımcı maddeler kısmını göremedik. Tekrar teyit etmeniz ve dikkatli olmanızı öneririm. Sağlıcakla kalınız.

    1. Öncelikle net bir dozlamanın olmadığını belirtmek isterim. Konuyla ilgili ayrıntılı okuma için link: https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf

      Bir diğeri de clinicaltrials.gov adresinde tamamlanmış bir çalışmavar fakat sonucuna ulaşamadım; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01419457?cond=favipiravir&draw=2&rank=3

      Favipiravir aldehit oksidaz ve ksantin oksidaz tarafından metabolize edilir, CYP450 izoenzimleri metabolizmaya dahil değildir. Favipiravir esas olarak M1’e metabolize edilir ve daha sonra idrarla atılır. Favipiravirin atılımı bu nedenle metabolizmaya bağlıdır. Karaciğer yetmezliği nedeniyle metabolizma azalırsa, favipiravir’in plazma konsantrasyonu artabilir.
      Hepatik yetmezliği olan hastalardaki FAVI farmakokinetik çalışmalar çok az sayıda kişiye dayanmaktadır. Şu anda mevcut plazma konsantrasyonu ile karaciğer yetmezliği arasındaki ilişki hakkında tartışma için bilgi yeterli değildir.
      Yine başka çalışmada karaciğer yetmezliğinin AO aktivitesini etkilemeyebileceği ve bu nedenle favipiravirin farmakokinetiğini değiştirmesinin olası olmadığı düşünülmektedir. Çalışmanın sonunda “karaciğer yetmezliğinin favipiravir metabolizmasını azaltması veya favipiravir ve M1’in plazma konsantrasyonlarını etkilemesi olası değildir.” denilmektedir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliğine yanıt olarak doz ayarlaması gereksiz olarak kabul edilir.

      Favipiravirin farmakokinetik profiline dayanarak, hepatik bozulma nedeniyle favipiravirin plazma konsantrasyonlarının artabileceği göz ardı edilemez. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda favipiravirin plazma konsantrasyonlarının artabileceğini ve karaciğer yetmezliğinin şiddeti ile plazma konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi araştıran önlemler ayrıca belirtilmeli, göz önünde bulundurulmalıdır.

      1. SAğlık Bakanlığı Favipiravir rehberinde ise;

        Favipiravir, ağırlıktan etkilenen kompleks, doğrusal olmayan, zaman ve doz bağımlı farmakokinetiğe sahiptir12,13. Favipiravir, aldehit oksidaz
        tarafından hem metabolize hem de inhibe edildiğinden, yeterli kan seviyeleri elde etmek için ilk oral yükleme gereklidir. Plazma yarılanma ömrü
        4 saattir.
        Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde kan konsantrasyonu takip edilmeli ve doz ayarlaması yapılmalıdır.

        https://covid19bilgi.saglik.gov.tr/depo/tedavi/ilac/FAVIPIRAVIR_200_MG_TABLET.pdf

Siz de bu yazıya yorum yapabilirsiniz

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

Pin It on Pinterest

Kapalı
%d blogcu bunu beğendi: