Tarihçe

Opiatlar haşhaştan elde edilen ve binlerce yıldır medikal amaçlı kullanılan ilaçlardır. İlk olarak Boyle tarafından İstanbul’dan getirilen ham afyon potasyum hidroksit (KOH) ile karıştırılak kristal yapıda bir karışım elde edilmiş, ancak yapısını aydınlatılamamıştır.

1803’te Deraswe afyon üzerinde yaptığı çalışmalarda kristalleşmiş bir madde izole etmiş ve afyon tuzu ismini vermiştir.  Morfin, afyonun tıp alanında kullanılırlığını arttırmak amacıyla 1804 yılında Friedrich Wilhelm Adam Sertürner isimli Alman bir eczacı tarafından bulundu. Sertürner bu buluşuna Yunan rüya tanrısı Morpheue’den esinlenerek Morphium adını verdi. 1831’de Liebig ilk elemental analizini yaptı (C₁₇H₁₉O₃N). Yapısının tam olarak aydınlatılması 1925 yıllarında Robinson ve Gullend tarafından olmuştur. Sentezi ise 1952’li yıllarda Gates ve Tschudi tarafından yapılmıştır. Yirmi yedi basamaklı bir reaksiyondan oluşan sentez yapının doğruluğunu kanıtlamıştır. Ancak çok uzun olması nedeniyle ticari bir öneme sahip olmamıştır (1).

Şekil 1: Morfinin kimyasal yapısı

Kullanım Alanları

Kardiyojenik (konjestif kalp yetmezliğine eşlik eden) pulmoner ödem, AMI, yanık ve diğer şiddetli ağrılarda kullanılır.

Ağrı nedeniyle kullanımı yeni nesil sentetik opioidlerin gravimetrik etki güçlerinin yüksek olması nedeniyle daha geri plana düşmüştür.

AMI’da ise vazodilatasyonla periferdeki kanlanmayı artırması, kalbe geri dönüşü azaltması ile myokardın oksijen gereksinimini azaltır. Pulmoner ödemi periferde göllenmeyi sağlayarak azaltır, ayrıca neden olduğu anksiyeteyi de hafifletir.

Peki özellikle kardiyak açıdan bu kadar faydaları olan bir ilaç neden AHA’nın önerilerinde Class I’den (Kanıt Düzeyi C) önce Class IIa’ya son güncellemede de Class IIb’ye (Kanıt Düzeyi:B) çekildi. Bunu merak edip biraz araştırma yaptım.

Morfinin Sonu Yaklaşıyor Mu?

Morfin aleyhinde çıkan ilk çalışma 2005 yılında Meine ve ark.nın 2001-2003 yıllarında CRUSADE veritabanına giren AKS hastalarının üzerinde yapılmış. Toplam 57039 hastanın değerlendirildiği bu çalışmada 40036  hastaya morfin verilmemiş 17003 hastaya morfin uygulanmış. Morfin uygulanan hastalarda ölüm, kardiyojenik şok, konjestif kalp yetmezliği, yatış sonrası MI  risklerinin daha fazla olduğu gösterilmiş.

Aynı çalışmada sadece IV nitrogliserin uygulanan hastalarla (n:13,217), sadece IV morfin uygulanan hastalar (n:7189) karşılaştırıldığında da benzer şekilde morfin kullanan hastalarda risklerin arttığı gösterilmiş. Ayrıca sadece IV nitrogliserin alan hastalarla IV morfin ve IV nitrogliserin kombinasyonu alan hastalarla karşılaştırıldığında morfin ve nitrogliserin kombinasyonu alan grupta risklerin daha fazla olduğu gösterilmiş.

Tabii akıllara bazı sorular gelmiyor değil bu çalışmada;

1. Morfin alan grup ideal dışı bir medikal tedavi mi aldı?
2. Morfin durumu zaten kötü olan hastalara mı verildi?

Morfin alan hastalara diğer kanıta dayalı tedavilerin (aspirin, ß blokör, heparin, clopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri) uygulanma oranı daha fazla olduğu görülmüş. Ayrıca morfin uygulanan hastaların bir kardiyolog tarafından değerlendirilme oranlarının daha fazla olduğu tespit edilmiş. Morfin durumu kötü olan hastalara yani devam eden göğüs ağrısı olan veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalara verilmiş olabilir. Ancak morfin alan hastalarda başvuru esnasında konjestif kalp yetmezliği bulgusu almayan hastalara göre daha fazladır (2). Bu çalışma morfin verilen hastalarda riskin fazla olduğunu göstermekle birlikte, nedeniyle alakalı net bir sonuca ulaşamamıştır. Bu geniş çalışma üzerine AHA 2010 kılavuzunda Morfin uygulaması Class IIa olarak değişikliğe uğramıştır.

Bu çalışmadan sonra morfinle alakalı bilim dünyası biraz sessiz kalsa da, 2013 yılında RAPID çalışmasının prasugrel ve ticagrelor yükleme dozlarıyla alakalı açıklanan sonuçlarında morfin kullanımının bu yeni oral antitrombositer ajanların aktivitelerini geciktirdiği gösterildi. Ancak mekanizmayı açıklayan bir sonuç ortaya konamadı. Morfin için işlerin çok iyiye gitmediği bu çalışmada daha da netleşti (3).

Hemen 1 yıl arkasından Avusturya’dan morfine sert bir darbe vuracak çalışma yayınlandı. Hobl ve ark.nın yaptığı çalışmada morfinin klopidogrelin maksimum konsantrasyona ulaşmasını geciktirdiği (Tmax: 105 vs 83min) ve klopidogrelin aktif metabolitinin Cmax değerini düşürdüğü gösterildi. Morfin kullanımının gastrointestinal absorpsiyonu bozarak klopidogrel farmakokinetiğini 300 mg yükleme dozuna benzer bir hale getirdiği gösterildi. Aktif metabolitin konsantrasyonunu da azalttığı da gösterildi. Artık morfinle alakalı öneriler biraz daha sertleşti: “Klopidogrel ile beraber münkünse morfin kullanmaktan kaçının” (4).

Kubica ve ark. da 2015 yılında Morfin’in ticagrelor üzerinde olumsuz etkisi olduğuna yönelik bir çalışma yayınladılar. 74 hasta üzerinde yapılan çalışmada Hobl ve ark.’nın bulduğuna paralel sonuçlar elde edildi. Morfinin bu sefer de ticagrelorun maksimum konsantrasyonunu ve aktif metabolitinin Cmax değerini düşürdüğü gösterildi. Bu çalışma artık morfinin yerine başka ilaçlar düşünülmeli fikrini ortaya attı (5).

Morfinle alakalı olarak sadece akut koroner sendrom üzerinde çalışmalar yapılmadı. Dekompanse kalp yetmezliğindeki faydaları da sorgulanmaya başladı. İlk olarak 2008 yılında Peacock ve ark.larının  147362 hasta üzerinde yaptıkları retrospektif incelemede morfin verilen hastalarda mekanik ventilasyon ihtiyacı ve vazoaktif ilaç kullanım ihtiyacının daha fazla geliştiği görülmüş; aynı zamanda mortalitenin arttığı sonucuna varılmış (6). Sonrasında 2011 yılında Iakobishvili ve ark.nın 4102 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada morfin verilen hastalarda beklenmeyen hastane içi mortalite oranının daha fazla olduğu ve bu nedenle dekompanse kalp yetmezliğinde dikkatli kullanılması gerektiğinin altı çizilmiş (7).

Sonuç olarak morfini henüz rafa kaldırmamız mümkün gözükmese de, işlerin morfin için iyi gitmediği kesin. AHA 2020 güncellemesinde morfini tarihin tozlu sayfalarında görecek miyiz? Bunu bize yeni çalışmaların sonuçları gösterecektir.

Editör: Dr. Nurettin Özgür DOĞAN

Kaynaklar

1. https://tr.wikipedia.org/wiki/Morfin
2. Meine, Trip J., et al. “Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative.” American heart journal 149.6 (2005): 1043-1049.
3. Parodi, Guido, et al. “Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment elevation myocardial infarction patients: RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) primary PCI study.” Journal of the American College of Cardiology 61.15 (2013): 1601-1606.
4. Hobl, Eva-Luise, et al. “Morphine decreases clopidogrel concentrations and effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.” Journal of the American College of Cardiology 63.7 (2014): 630-635.
5. Kubica, Jacek, et al. “Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial.” European heart journal (2015): ehv547.
6. Peacock, W. F., et al. “Morphine and outcomes in acute decompensated heart failure: an ADHERE analysis.” Emergency Medicine Journal 25.4 (2008): 205-209.
7. Iakobishvili, Zaza, et al. “Use of intravenous morphine for acute decompensated heart failure in patients with and without acute coronary syndromes: Congestive Heart Failure.” Acute cardiac care 13.2 (2011): 76-80.