Akademik KategoriİlaçlarKılavuzlarNörolojiStroke - İnme

İskemik Stroke ve Tenekteplaz

Bilindiği gibi 2018 stroke kılavuzu güncellendi ve acilci.net sayfalarında Melis Efeoğlu’nun yetkin ve kapsamlı özeti ile yerini buldu. Parlayan yıldız mekanik trombektomi olsa da ben bugün biraz geride kalan, gündemimize çok fazla girmeyen yeni bir öneriden bahsetmek istiyorum; bir alternatif trombolitik olarak tenekteplaz. Tenekteplazı önemseyip acaba (?) dememizin sebebini hatırlatacak olursak; biliyoruz ki tenekteplaz alteplaza göre daha fibrin spesifik bir ajan ve yarı ömrü daha uzun. Ve iv bolus uygulanması ayrı bir kullanım kolaylığı. Ayrıca özellikle ST elevasyonlu MI hastalarında daha az sistemik kanama komplikasyonuna sahip olması iskemik stroke hastalarında daha etkin olabilir mi sorusunu sormamıza sebep oluyor.

2013 kılavuzunda tenekteplaz için ancak klinik çalışma planlanırsa kullanılabilecek bir ajan olduğu bildiriliyordu. Ancak 2018 yılına geldiğimizde faz 2 ve faz 3’de olsa çalışmalar çıkması nedeni ile tenektaplaz kullanımı ile ilgili yeni bir öneri kılavuzda yerini aldı; buna göre tenekteplazın alteplaz yerine herhangi bir üstünlüğü gösterilememiş olsa da kullanılabileceği belirtilmekte. Özellikle de minör nörolojik bulgusu olan ve majör intrakranial oklüzyon olmayan hastalarda alteplaza bir alternatif olarak kullanılabileceği sınıf IIb olarak belirtilmiş. Gelin bu çalışmalara kronolojik sırayla çok detaya kaçmadan bakmaya çalışalım ve geleceğe dair bazı yorumlar yapalım;

  1. İlk çalışma aslında 2010 tarihli STROKE dergisinde yayınlanmış FazIIb/III randomize kontrollü çalışma(RKÇ)1. FazIIb’si tenekteplazın verilecek ideal dozunun belirlenmesi Faz III ise belirlenen bu dozun alteplaz ile karşılaştırılması. Buna göre tenekteplazın 3 farklı dozlarından oluşan (0.1mg/kg, 0.25mg/kg ve 0.4mg/kg) 3 grup ve rtPA’nın standart dozunun (0.9mg/kg) verildiği grup olmak üzere toplam 4 kol mevcut çalışmada. Çalışmanın sonlanım noktası ise 3 aylık modifiye rankin skoru (MRS) ve ilk 24 saatte majör nörolojik düzelme (MNI) olarak belirlenmiş. Sonuçlara bakıldığında kötü MRS’nin en az olduğu grup 0.1mg/kg tenekteplaz grubunda olduğu göze çarpıyor. En fazla MNI ise %35 ile 0.25mg/kg tenekteplaz verilen grupta görülüyor (Tablo-1). Yan etkilere bakıldığında ise özellikle intrakranial kanama açısından 0.4mg/kg tenekteplaz verilen grupta daha yüksek oranlar göze çarpıyor (%15) Bu çalışma bu nedenle bu kol için durduruluyor (Tablo-2). Sonuç itibariyle genel olarak oranlara bakıldığında net bir şey söylemek zor ama tenekteplazın uygun dozlarda kullanılırsa etkin olabileceğine dair kanıtlar mevcut ama elbette yeterli değil. Nitekim yazarlarda gelecek çalışmalara vurgu yapıyor.

  1. İkinci çalışma ise NEJM’de 2012 yılında yayınlanmış bir faz IIB RKÇ2. Yazarlar bir önceki çalışmadan yola çıkarak 0.1mg/kg ve 0.25mg/kg tenekteplaz grubu ile standart alteplaz grubunu karşılaştıracakları bir RKÇ planlamışlar. 0.4mg/kg tenekteplaz grubu yüksek oranda İKK ile ilişkilendirildiği için çalışmaya dahil edilmemiş. 18 yaş üstü tek hemisferik olan NIHSS değeri 4 ve üzerinde olan hastalardan stroke öncesi modifiye rankin skoru 2 ve altında olan 75 hastayı 1:1:1 olacak şekilde randomize ederek çalışmaya katmışlar. Birincil sonlanım noktası ise 24 saatlik perfüzyon ağırlıklı MR’da ki perfüzyonun düzelmesi ile birlikte NIHSS değerindeki düzelmeler olarak belirlenmiş. Sonuçlara bakıldığında ise tenekteplaz grubunda belirgin olarak tenekteplaz lehine olacak şekilde fark saptanmış (Tablo-3 ve 4) (Şekil-1). Bu sonuçlardan sonra yazarlar tenekteplaz lehine vurgu yaparak faz 3 çalışmalara izin verebilecek verilere sahip olduklarını belirtmişler.

  1. Yine bir başka faz II çalışma ise 2015 yılında Lancet’te yayınlanmış ATTEST çalışması3. Benzer şekilde 18 yaş üstü supratentorial stroke bulgusu olan ve NIHSS değeri 4’ün üstünde olan ve ilk 4.5 saatte başvuran hastalar çalışmaya alınmış. 104 hasta 52’şer olacak şekilde 0.25mg/kg tenekteplaz ve 0.9mg/kg alteplaz gruplarına ayrılmış. Birincil sonlanım noktası ise CT perfüzyonla ölçülerek hesaplanan ilk 24 saatte kurtarılan penumbra alanı olarak belirlenmiş. Aşağıdaki tabloda sonuçları görebilirsiniz; kabaca birincil sonlanım noktası da dahil olmak üzere pek çok farklı sonlanım noktası açısından fark bulunmamış (Tablo-5-6) (Şekil-2).

  1. Ve nihayet biriken veriler ile ilk faz 3 çalışma geçen yıl yine lancet’te yayınlanan NOR-TEST4 çalışması. 13 stroke merkezinde 1100 hastanın dahil edildiği bir RKÇ. Çalışmaya ilk 4.5 saatte başvuran stroke şüphesi ile başvuran ve ölçülebilir yüksek NIHSS değerine sahip hastalar dahil edilmiş. Hastalar kontrastsız BT çekildikten sonra trombolitik için uygun hastalar 1:1 olacak şekilde randomize edilerek iki tedavi kolu belirlenmiş; tenekteplaz ve alteplaz. Burada önemli bir detay tenekteplaz dozu önceki çalışmalara göre yüksek sayılabilecek bir dozda tenekteplaz uygulanmış; 0.4mg/kg. Bunun sebebi AKS ile ilgili faz 3 çalışmalarında kullanılan dozun 0.5mg/kg olması ve bu dozun ek bir kanama riski yaratmadığı gerçeği. Yazarlar bunun için bu dozda bir uygulama yoluna gitmişler. Primer sonlanım noktasına bakıldığında ise 3. aydaki modifiye rankin skorunun 0-1 yani mükemmel olup olmaması şeklinde dikotom bir veri olarak belirlenmiş. İkincil sonlanım noktaları ise ilk 24-48 saatte İKK olup olmaması, semptomatik İKK olup olmaması, ilk 24 saatte majör nörolojik düzelme ve 3. ayda ölüm olarak belirlenmiş. Sonuçlara bakıldığında ise her iki kolda hem birincil sonlanım noktası için hem de diğer sonlanım noktaları için fark bulunmamış (Tablo-6-7).

Ancak bu çalışmadaki önemli bir fark ise diğer çalışmaların aksine minör stroke hastalarının da çalışmaya dahil edilmiş olması. Çünkü NIHSS değerlerinin ortanca değerlerine bakıldığında bu çalışmada ortanca değer 4 iken diğer çalışmalarda genellikle bu değer 8 ve 12 gibi yüksek değerlerde. Çalışmada her iki kolda fark çıkmamış olması minör stroke hastalarında da tenekteplazın güvenli ve etkili olabileceği düşüncesini akla getirmekte.

 

Elimizde ki sınırlı sayıdaki çalışma ile söylenebilecek en doğru şey tenekteplazın çalışmalarının sürdürülmemesi için hiç bir neden olmadığıdır. Girişte de vurguladığımız gibi yakın yıllarda tenekteplaz çalışmaların sayıları artıkça günlük pratiğimizde daha kalıcı yer bulabilecek gibi gözüküyor. Halihazırda “clinicaltrials.gov”’a kayıtlı ve halen devam eden 10 adet tenekteplaz ile ilgili RKÇ’ler mevcut. Çoğunluğu faz IIb ve III. Sonuçta tenekteplaz için takipte kalmak lazım.

 

İyi okumalar.

Kaynaklar
1.
Haley E, Thompson J, Grotta J, et al. Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial. Stroke. 2010;41(4):707-711. [PubMed]
2.
Parsons M, Spratt N, Bivard A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2012;366(12):1099-1107. [PubMed]
3.
Huang X, Cheripelli B, Lloyd S, et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study. Lancet Neurol. 2015;14(4):368-376. [PubMed]
4.
Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol. 2017;16(10):781-788. [PubMed]
Etiketler
Daha Fazla Göster

Siz de bu yazıya yorum yapabilirsiniz

Kapalı
Kapalı